帕金森（Parkinson’s disease，PD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)癥狀，例如震顫、僵硬和行走困難，以及包括抑郁和癡呆癥在內(nèi)的非運(yùn)動(dòng)癥狀。雖然無(wú)法治愈，但早期診斷和治療可以提高患者的生活質(zhì)量，緩解癥狀，延長(zhǎng)生存期。然而，早期癥狀卻難以察覺(jué)，因此一旦出現(xiàn)肢體震顫、認(rèn)知障礙等癥狀，病情一般已經(jīng)發(fā)展到了難以治療的晚期階段。
PD作為一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，需要患者的臨床體征、超聲檢查以及神經(jīng)電生理檢查等才可以確診。幾年前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一位名叫Joy Milne的女性可以從神經(jīng)退行性疾病的患者身上可以“嗅出”帕金森病，一度成為公眾關(guān)注焦點(diǎn)。從那時(shí)起，研究人員一直試圖制造一種可以通過(guò)人體皮膚散發(fā)的氣味來(lái)診斷帕金森的設(shè)備。
近日，來(lái)自浙江大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)在國(guó)際知名期刊ACS Omega上發(fā)表了題為“Artificial Intelligent Olfactory System for the Diagnosis of Parkinson’s Disease”的研究成果，研究人員開(kāi)發(fā)了一種便攜式人工智能嗅覺(jué)（Artificial Intelligent Olfactory, AIO）系統(tǒng)，或稱(chēng)“電子鼻”，這種系統(tǒng)可通過(guò)皮膚散發(fā)的氣味診斷受試者是否患有帕金森病。
研究人員發(fā)現(xiàn)帕金森氏癥患者會(huì)分泌更多的皮脂（一種由皮膚皮脂腺產(chǎn)生的油性蠟狀物質(zhì)），同時(shí)帕金森病也會(huì)促使身體中酵母、某些酶和激素的增加，這些物質(zhì)結(jié)合在一起就會(huì)產(chǎn)生某種特定氣味。盡管像Milne這樣的“超級(jí)嗅覺(jué)者”非常罕見(jiàn)，但研究人員已經(jīng)使用氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）分析了PD患者皮脂中具有氣味的化合物，鑒于儀器體積龐大、處理速度慢且價(jià)格昂貴，研究人員希望盡快開(kāi)發(fā)一種快速、易用、便攜且廉價(jià)的氣相色譜系統(tǒng)，通過(guò)氣味診斷帕金森，使其適用于醫(yī)療單位快速檢測(cè)。
研究人員將GC與表面聲波傳感器和嵌入式機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）算法相結(jié)合，建立了用于通過(guò)氣味診斷帕金森的人工智能嗅覺(jué)系統(tǒng)。該研究團(tuán)隊(duì)共征集了63位受試人員，其中包括31名帕金森病患者和32名健康受試者（對(duì)照組），通過(guò)用紗布擦拭參與者的上背部，收集用于做研究的皮脂樣本。研究人員進(jìn)一步用電子鼻分析了紗布中散發(fā)出的揮發(fā)性有機(jī)物，發(fā)現(xiàn)三種氣味化合物辛醛、乙酸己酯和紫蘇醛在兩組之間存在顯著差異，然后利用這些化合物建立了帕金森診斷模型。
接下來(lái)，研究人員利用該模型分析了另外12名PD患者和12名健康對(duì)照者（驗(yàn)證集）的皮脂，發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)PD的準(zhǔn)確率為70.8%（僅僅基于用于建模的三種化合物的識(shí)別）。當(dāng)使用該模型識(shí)別真正PD患者時(shí)，其敏感性高達(dá)91.7%，但其特異性?xún)H為50%，表明假陽(yáng)性率很高。這是由于當(dāng)患者皮脂中其它干擾化合物的保留時(shí)間與以上三種生物標(biāo)志物的保留時(shí)間相同時(shí)，AIO系統(tǒng)會(huì)默認(rèn)為上述三種化合物，從而出現(xiàn)假陽(yáng)性。
研究人員表示，在電子鼻準(zhǔn)備好用于臨床之前，團(tuán)隊(duì)還需要進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)以提高模型的準(zhǔn)確率。期望以后各種普通診所和醫(yī)療單位能夠使用這種小型的、便捷式的設(shè)備對(duì)PD患者進(jìn)行檢測(cè)。
▼ 帕金森病藥物治療現(xiàn)狀
帕金森病的治療關(guān)鍵在于改善癥狀的同時(shí)控制并發(fā)癥，目前尚無(wú)完全治愈方法，但利用綜合治療手段能夠改善癥狀，延緩疾病進(jìn)展，顯著提高患者的工作能力和生活質(zhì)量。其中藥物治療作為主要的治療手段，其策略主要是解決多巴胺（Dopamine，DA）能神經(jīng)元丟失引起的DA減少及相應(yīng)功能喪失的問(wèn)題，在帕金森的全程治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用。
在帕金森出現(xiàn)早期，藥物治療療效顯著且持久，患者仿佛又回到健康的狀態(tài)，這個(gè)時(shí)期被稱(chēng)為“蜜月期”，一般可維持3~5年。但隨著病程的進(jìn)展，蜜月期消退，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥會(huì)逐漸出現(xiàn)，一個(gè)是“劑末現(xiàn)象”，也就是藥物使用的末端出現(xiàn)癥狀加重，是藥效時(shí)間縮短的表現(xiàn)；另一個(gè)是“異動(dòng)癥”，患者會(huì)在大劑量使用左旋多巴制劑后出現(xiàn)肢體或頭頸部不自主扭動(dòng)，一般在藥物起效最高峰出現(xiàn)。
目前臨床上有多種可以改善 PD 癥狀的藥物，包括復(fù)方左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑（DAs）、單胺氧化酶 B 型抑制劑（MAOBI）、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI）、抗膽堿能藥、金剛烷胺等。
由此可見(jiàn)，帕金森治療藥物眾多，每一類(lèi)藥物都有其的優(yōu)劣勢(shì)，在臨床選擇藥物時(shí)應(yīng)充分考慮到以患者為中心，根據(jù)患者的個(gè)人情況，如年齡、癥狀表現(xiàn)、疾病嚴(yán)重程度、共患病、經(jīng)濟(jì)承受能力和藥物不良反應(yīng)等進(jìn)行藥物選擇和調(diào)整。
藥物治療的目標(biāo)是改善帕金森運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，提高生活質(zhì)量的同時(shí)避免藥物治療帶來(lái)的副作用，達(dá)到治療作用和副作用之間的平衡點(diǎn)，這在病程早期比較容易實(shí)現(xiàn)，但到了中晚期隨著患者服用的藥物種類(lèi)增多和劑量增加，處理起來(lái)確實(shí)比較復(fù)雜和困難。
▼ 全球帕金森病藥物研發(fā)現(xiàn)狀
帕金森病發(fā)病的主要機(jī)理是腦內(nèi)α-突觸核蛋白異常沉積導(dǎo)致病理改變而產(chǎn)生臨床癥狀，現(xiàn)有藥物大多對(duì)癥治療，還沒(méi)有對(duì)因治療藥物的上市。盡管現(xiàn)有藥物顯示出了延緩疾病進(jìn)展的作用，但目前幾乎所有可用的帕金森病治療本質(zhì)上均為對(duì)癥治療，疾病改善治療的效果一般。而且經(jīng)典的抗PD治療會(huì)帶來(lái)一些如運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的不良反應(yīng)和耐藥性，故臨床上仍有大量需求未滿足。越來(lái)越多的新靶點(diǎn)和新療法隨著對(duì)PD了解的深入和技術(shù)的進(jìn)步而涌現(xiàn)出來(lái)。
目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的帕金森病治療藥物有156項(xiàng)，其中，對(duì)癥治療相關(guān)的研究共計(jì)91項(xiàng)（58.3%），疾病修飾治療相關(guān)的研究共計(jì)65項(xiàng)（41.7%）。156項(xiàng)研究中，處于臨床 I期的有54項(xiàng)（34.6%），臨床 II期的有73項(xiàng)（46.8%），臨床III期的有29項(xiàng)（18.6%）。
按照治療藥物類(lèi)別分類(lèi)，研究主要集中在多巴胺能癥狀緩解藥物、非多巴胺能癥狀緩解藥物、GLP-1受體激動(dòng)劑、靶向α-突觸核蛋白靶點(diǎn)藥物以及基因療法/干細(xì)胞療法等。
近年來(lái)，隨著生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，無(wú)論是對(duì)帕金森的認(rèn)識(shí)還是診療方法都有了很大進(jìn)步。另外帕金森研究的勢(shì)頭仍在繼續(xù)，現(xiàn)在有廣泛的療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，也許前路漫漫，但未來(lái)總會(huì)有一些新作用機(jī)制、新靶點(diǎn)藥物上市，為深受疾病困擾的患者帶來(lái)治療希望。我們期待未來(lái)有越來(lái)越多的新藥進(jìn)入臨床，進(jìn)一步豐富PD患者的治療選擇。
