胰腺癌是消化道惡性腫瘤，惡性程度高，診治困難。發(fā)現(xiàn)晚、轉(zhuǎn)移快、預(yù)后差是胰腺癌臨床診治的三大難點。80%以上的胰腺癌患者在確診時往往已是晚期，因此胰腺癌也被稱為“癌王”。胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是一種侵襲性和基本上不可治愈的疾病，占所有類型胰腺癌的90%。胰腺導(dǎo)管腺癌細胞容易發(fā)生鐵死亡，這是最近發(fā)現(xiàn)的鐵誘導(dǎo)細胞死亡。
胰腺癌是一種惡性程度高、治療困難的消化道惡性腫瘤。發(fā)現(xiàn)晚、轉(zhuǎn)移快、預(yù)后差是胰腺癌臨床診治的三大難題。80%以上的胰腺癌患者往往是晚期，所以胰腺癌也被稱為“癌王”。
胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是一種侵襲性和基本上不可治愈的疾病，占所有類型胰腺癌的90%。胰腺導(dǎo)管腺癌細胞容易發(fā)生鐵死亡，這是最近發(fā)現(xiàn)的一種由鐵引起的細胞死亡類型，已成為癌癥研究的重點。
PDAC的一個獨特特征是KRAS和TP53基因的突變，這種突變驅(qū)動腫瘤的侵襲性，并使它們對化療產(chǎn)生耐藥性。由于沒有針對這些突變的藥物和治療方法，PDAC患者的治療選擇有限，治療效果極差，5年生存率僅為12%。
最近，中國Xi交通大學(xué)和美國羅斯威爾公園綜合癌癥中心，來自紐約州立大學(xué)的研究人員在《分子癌癥治療學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇題為《小分子MMRI 62工業(yè)鐵下垂和通過二甘醇抑制胰腺癌轉(zhuǎn)移》的文章。鐵蛋白重鏈輻射及突變體的研究論文
這項研究發(fā)現(xiàn)了一種可以殺死胰腺癌的分子，它通過鐵死亡途徑抑制胰腺癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移。這一發(fā)現(xiàn)有望推動未來胰腺癌新藥的研發(fā)。
在這項研究中，研究人員在體外和體內(nèi)實驗中分析了一種名叫MMRi62的分子。MMRI 62是一種重要的抗癌藥，屬于喹啉類藥物，在藥物開發(fā)中備受關(guān)注。
體外實驗發(fā)現(xiàn)，MMRi62針對鐵代謝，誘導(dǎo)細胞死亡，抑制PDAC細胞的增殖和生長。MMRi62誘導(dǎo)的PDAC細胞死亡是鐵死亡的特征，與自噬增加、活性氧增多以及鐵蛋白受體(NCOA4)和鐵蛋白重鏈(FTH1)的溶酶體降解有關(guān)。
除了誘導(dǎo)FTH1降解，MMRi62還誘導(dǎo)突變型p53的蛋白酶體降解。有趣的是，MMRi62誘導(dǎo)的鐵死亡發(fā)生在具有KRAS和TP53雙重突變或單一TP53突變的PDAC細胞系中。
接下來，研究人員檢查了MMRi62在原位異種移植的PDAC小鼠腫瘤模型中的體內(nèi)功效。腫瘤植入后，與對照動物的腫瘤相比，MMRi62在原位被顯著抑制。
在小鼠模型中，MMRi62可以抑制小鼠的生長，這與體內(nèi)NCOA4和突變型p53的下調(diào)有關(guān)。
令人驚訝的是，MMRi62完全消除了向遠處器官的原位轉(zhuǎn)移，這與MMRi62在體外抑制細胞遷移和侵襲的能力一致。
根據(jù)研究人員的說法，MMRi62可以降解FTH1蛋白和PDAC突變的一種蛋白，從而抑制轉(zhuǎn)移和鐵死亡，鐵死亡是游離細胞鐵引起的細胞死亡的一種形式。
然而，研究人員強調(diào)，由于這項研究中的動物數(shù)量有限，MMRi62對轉(zhuǎn)移的影響需要通過使用更大的動物隊列來進一步研究。
綜上所述，研究表明MMRi62是一種新的鐵死亡誘導(dǎo)劑，可以抑制PDAC的生長和轉(zhuǎn)移。p53和FTH1的雙重靶向活性使得MMRi62優(yōu)于其他鐵凹陷誘導(dǎo)劑。
