隨著美國FDA開始逐漸恢復對我國的現(xiàn)場檢查，新一波檢查趨勢如何、會有何種變化，我們邀請了美國盛德律所的專家JimJohnson、ChrisFanelli和XinMiao來介紹一下FDA疫情后在印度的檢查趨勢并總結(jié)和預測一下我國藥企應該借鑒的地方。
中國對全球藥品供應鏈至關重要。在新冠疫情之前，美國FDA花了多年時間增加在中國的資源，包括增加中國國內(nèi)檢查員。但在過去三年疫情期間，美國在中國的現(xiàn)場檢查基本上處于停滯狀態(tài)。
隨著新冠疫情旅行限制慢慢解除，美國FDA和全球其他監(jiān)管機構(gòu)對生產(chǎn)場地的檢查顯著增加。預期這一趨勢將持續(xù)到2023年及以后，因為全球監(jiān)管機構(gòu)都正在努力減少疫情期間的檢查積壓，同時保持檢查任務處于最新狀態(tài)。此外，最近對《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FDCA）的修訂意味著FDA的許多國外檢查將不再提前通知，尤其是針對在印度、中國和其他與FDA沒有互認協(xié)議（MRA）的國家。
FDA在印度的檢查趨勢
在印度，F(xiàn)DA已將檢查恢復到大流行前的水平。FDA最近在印度的許多檢查都是沒有提前通知的，檢查人員在沒有通知的情況下到達生產(chǎn)現(xiàn)場，并在到達后立即開始檢查活動。
在最近的注射劑協(xié)會（PDA）演講中，F(xiàn)DA生產(chǎn)質(zhì)量辦公室藥品質(zhì)量I處處長CarmeloRosa博士指出，疫情之后，印度近50%的官方行動指示（OAI）重新檢查仍被歸類為OAI，OAI意味著FDA已確定場地處于不可接受的合規(guī)狀態(tài)，并可能面臨著FDA的監(jiān)管行動或其它執(zhí)法行動，例如收繳或拒收。FDA在疫情后恢復檢查優(yōu)先檢查高風險場地，并且派的都是嚴格老練的檢查員，所以OAI比率高。高比率的OAI歸類將導致向印度制藥商發(fā)出的警告信增加，更多的印度制藥商被置于進口禁令狀態(tài)，并且由于印度生產(chǎn)場地的質(zhì)量問題而發(fā)出的完全回應函（CRL）也相應增加。
除發(fā)布警告信和其它監(jiān)管行動外，F(xiàn)DA還積極主動地在網(wǎng)站上公布483。即使FDA沒有采取額外的行動（例如，發(fā)布警告信），僅公布483也會對上市公司產(chǎn)生重大影響，上市公司會面臨著披露責任、合同糾紛或追責。
值得注意的是，F(xiàn)DA的許多監(jiān)管執(zhí)法行動都集中在新冠期間發(fā)生的產(chǎn)品質(zhì)量問題，并且與新冠相關的人員和供應鏈限制有關。事實上，我們已經(jīng)看到FDA針對新冠疫情高峰期發(fā)生的嚴重偏差和其它質(zhì)量事件向印度制藥商發(fā)出了許多警告信。
除新冠期間發(fā)生的質(zhì)量事件外，F(xiàn)DA檢查員還重點關注調(diào)查、質(zhì)量監(jiān)督、實驗室控制、計算機系統(tǒng)控制和數(shù)據(jù)可靠性。值得注意的是，針對“傳統(tǒng)”CGMP偏差發(fā)布的觀察項數(shù)量顯著增加，例如，清潔驗證，包括生產(chǎn)廠房內(nèi)的粉末殘留物，產(chǎn)品殘留和交叉污染；過程控制和連續(xù)過程確證；警報管理，包括生產(chǎn)設備警報；以及良好的文件實踐，包括文件簽發(fā)、控制和核對。這些趨勢反映了FDA在檢查暫停三年后對基本CGMP原則的關注。
根據(jù)FDCA704（a）（4）條進行的遠程監(jiān)管評價和遠程記錄審查也在FDA最近的執(zhí)法趨勢中發(fā)揮了重要作用。在2018至2020財年，沒有根據(jù)704（a）（4）記錄請求發(fā)出的CGMP警告信。但在2021財年，有12封根據(jù)704（a）（4）記錄請求的CGMP警告信。2022財年，有4封此類警告信。Rosa博士在演講中表示，F(xiàn)DA打算在疫情后繼續(xù)行使其記錄請求權限。事實上，2022年12月，美國國會通過了《2022年食品和藥品綜合改革法案》（FDORA），其中第3613（b）條修訂了FDCA704條，明確允許FDA依靠在遠程監(jiān)管評價期間獲得的記錄和信息來跟蹤先前檢查（包括OAI檢查）中發(fā)現(xiàn)的缺陷。
中國制藥商應該有什么樣的心理預期？
首先，中國制藥商應該預期在未來幾個月內(nèi)FDA檢查的數(shù)量將大幅增加。其中許多檢查，尤其是在高風險場地，很可能是突擊檢查。根據(jù)FDA在印度所做的工作，這些檢查將包括評估制藥商如何處理新冠疫情期間發(fā)生的重大偏差。我們預計FDA將對CGMP合規(guī)性采取嚴格措施，以彌補檢查活動暫停的三年時光。
因此，作為檢查準備活動的一部分，中國制藥商應重新評估疫情期間發(fā)生的重大偏差，以確保對此類偏差的處理能夠經(jīng)受得住FDA或其他監(jiān)管當局的審查。中國制藥商還應仔細審查積壓的質(zhì)量記錄，例如逾期偏差、逾期CAPA和逾期變更控制，因為這些積壓對FDA來說將是質(zhì)量體系和質(zhì)量文化欠缺的信號。
此外，在經(jīng)歷了三年沒有FDA現(xiàn)場檢查的生活之后，中國企業(yè)可能沒有準備好接受FDA的嚴格檢查。由于長時間沒有接受過檢查，高級管理層和車間人員都可能會生疏，缺乏實踐和準備會導致糟糕的檢查結(jié)果。因此，我們建議中國企業(yè)評估自己的檢查準備情況，并采取適當措施加強檢查準備，確保符合FDACGMP法規(guī)和新指南。
