靠著度普利尤單抗實現(xiàn)全年營收超400億歐元的賽諾菲，正在尋求下一個王牌，以強化其在自免領(lǐng)域的地位。7月21日，RecludixPharma宣布與賽諾菲達成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)和商業(yè)化全球首創(chuàng)的自免新藥STAT6抑制劑，用于免疫和炎癥疾病患者。

據(jù)悉，Recludix擁有癌癥和炎癥性疾病靶標(biāo)兩大研發(fā)平臺，專注于發(fā)現(xiàn)靶向SH2結(jié)構(gòu)域蛋白靶標(biāo)的創(chuàng)新療法。

全球首創(chuàng)小分子抑制劑

SH2結(jié)構(gòu)域?qū)τ谡{(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的位置和活性至關(guān)重要，在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，當(dāng)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常時，會導(dǎo)致某些炎癥性疾病和惡性腫瘤。

圍繞SH2，Recludix聚焦STAT蛋白。STAT異常激活見于許多癌癥類型，包括多發(fā)性白血病、淋巴瘤和實體瘤，以及炎癥性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病等。

STAT蛋白位于JAK/STAT通路的下游。STAT蛋白既是信號蛋白，也是轉(zhuǎn)錄因子。在細胞因子刺激下，它們被JAK家族激酶磷酸化激活，之后STAT蛋白二聚化并轉(zhuǎn)移到細胞核，以驅(qū)動細胞生長、分化和功能蛋白的轉(zhuǎn)錄。7種STAT蛋白（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6）均含有一個SH2結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)STAT蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子所需的兩種活性，即細胞因子刺激的活化及其二聚化。因此，SH2結(jié)構(gòu)域的抑制能在多個水平干擾STAT蛋白活性，并可抑制JAK/STAT信號傳導(dǎo)。

基于此，Recludix已布局多款相關(guān)管線。STAT6抑制劑更是Recludix的核心管線，優(yōu)先探索用于治療特應(yīng)性皮炎、哮喘和慢性阻塞性肺病等2型炎癥性疾病。

公開資料顯示，2型炎癥性疾病是2型免疫應(yīng)答過強所導(dǎo)致的一類炎癥性疾病。當(dāng)人體暴露在不同環(huán)境或動植物過敏原時體內(nèi)就會形成2型炎癥反應(yīng)，進而可能累及皮膚、呼吸道和消化道多個系統(tǒng)，引發(fā)2型炎癥性疾病，例如特應(yīng)性皮炎、哮喘、過敏性鼻炎、食物過敏等過敏性疾病。

2型炎癥通路是Th2細胞（Thelper2）扮演關(guān)鍵角色的一種炎癥通路，Th2可分泌IL-4、IL-5、IL-13、IL-31等細胞因子并刺激2型免疫，表現(xiàn)為產(chǎn)生高濃度的IgE、TARC和嗜酸性粒細胞。

而STAT6是一種關(guān)鍵的節(jié)點轉(zhuǎn)錄因子，選擇性介導(dǎo)IL-4和IL-13的下游信號，并不被其他細胞因子和生長因子利用，顯示出靶向性更強、副作用更小的優(yōu)勢，為2型炎癥性疾病患者開發(fā)潛在新型“first-in-class”靶向口服療法提供了可能。

強化自免布局

針對2型炎癥性疾病，賽諾菲早已有所布局，與再生元合作開發(fā)的度普利尤單抗，也是目前全球唯一一款I(lǐng)L-4Rα單抗。

度普利尤單抗能選擇性的抑制關(guān)鍵信號通路IL-4和IL-13，阻斷Th2型炎癥通路，降低Th2型炎癥的病理性反應(yīng)，從機制上治療Th2型炎癥相關(guān)疾病。度普利尤單抗自2017年獲批以來已在全球范圍內(nèi)獲批10項適應(yīng)癥，包括特應(yīng)性皮炎、哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎（CRSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）和結(jié)節(jié)性癢疹等。

此外，還有60多項臨床研究正在進行中，適應(yīng)癥包括兒科特應(yīng)性皮炎、慢阻肺（COPD）、大皰性類皰瘡、慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹、慢性鼻竇炎等等。

今年3月，賽諾菲宣布度普利尤單抗治療慢阻肺的三期臨床，達到主要終點和所有關(guān)鍵次要終點，即將解鎖百億美元市場。

2022年，度普利尤單抗銷售收入為83億歐元，同比增長43.8%，成為全年收入增長的主要驅(qū)動力。隨著更多適應(yīng)癥的獲批，度普利尤單抗的市場份額也將不斷擴大，銷售額有望突破百億歐元，賽諾菲正在將其打造為下一個藥王。

此次與Recludix的交易，賽諾菲將支付1.25億美元的首付款，以及12億美元的里程碑付款，Recludix負(fù)責(zé)推進該STAT6抑制劑開發(fā)直到二期臨床開始，之后賽諾菲負(fù)責(zé)后續(xù)臨床開發(fā)和商業(yè)化。Recludix預(yù)計STAT6抑制劑將于2025年進入1期臨床。

與Recludix的合作也將進一步幫助賽諾菲在Th2通路的布局。賽諾菲正在深化其在Th2炎癥性疾病領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。