胰腺癌被稱為癌癥之王，是最致命的癌種之一。大多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于疾病晚期，可以通過手術(shù)治療的患者人數(shù)非常有限。此外，胰腺癌的術(shù)后復(fù)發(fā)也是困擾著許多患者的難題。即便是給癌癥治療帶來革命的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在胰腺癌中的緩解率也不足5%。
基于mRNA的癌癥疫苗近年來發(fā)展迅猛，去年Moderna公司開發(fā)的個(gè)體化癌癥疫苗首次在2b期臨床試驗(yàn)中與Keytruda聯(lián)用，將黑色素瘤患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低44%。
近日《自然》發(fā)表的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，BioNTech公司旗下一款基于mRNA的個(gè)體化新抗原特異性癌癥疫苗autogenecevumeran（又名BNT122，RO7198457），與抗PD-L1抗體atezolizumab和化療聯(lián)用，顯著推遲接受手術(shù)切除的胰腺癌患者的復(fù)發(fā)時(shí)間。這一研究再次顯示了mRNA癌癥疫苗的抗癌潛力。
癌細(xì)胞常常出現(xiàn)基因突變，因此會產(chǎn)生新抗原（neoantigen）。由于這類新抗原通常只存在于癌細(xì)胞中，使得它們成為了開發(fā)癌癥疫苗的理想抗原。個(gè)體化癌癥疫苗的開發(fā)策略是通過基因測序等手段從癌癥患者中找到因基因突變而在癌細(xì)胞中特異性表達(dá)的新抗原，進(jìn)一步利用這些新抗原來激活T細(xì)胞并促進(jìn)它們的增殖，激活后的T細(xì)胞可以遷移到腫瘤附近，對腫瘤進(jìn)行攻擊。因?yàn)檫@些新抗原只在癌細(xì)胞中表達(dá)，個(gè)體化癌癥疫苗可以實(shí)現(xiàn)更好的精準(zhǔn)治療，在消滅癌細(xì)胞的同時(shí)不傷害健康組織，降低毒副作用。《麻省理工科技評論》將個(gè)體化癌癥疫苗評選為2019年度“十大突破性技術(shù)”之一。
Autogenecevumeran是基于BioNTech的iNeST癌癥疫苗技術(shù)平臺生成的個(gè)體化新抗原疫苗，它可以編碼數(shù)十種新抗原，旨在激發(fā)人體針對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更為全面的免疫反應(yīng)，防止腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。
這項(xiàng)研究共招募了34名胰腺癌（PDAC）患者，其中28名患者接受過手術(shù)治療。研究人員給19名接受過手術(shù)治療的患者使用了atezolizumab治療——其中的16人接受了隨后的autogenecevumeran治療。在這16名患者中，有15人此后還接受了化療。
16名接受癌癥疫苗治療的患者中有8人（50%）產(chǎn)生了T細(xì)胞反應(yīng)，被認(rèn)為是這種癌癥疫苗治療的應(yīng)答患者。在治療前，這些患者體內(nèi)沒有檢測到對癌癥新抗原的T細(xì)胞反應(yīng)，接種疫苗后患者體內(nèi)的新抗原特異性免疫應(yīng)答水平顯著提升。研究人員對這些疫苗治療后擴(kuò)增的T細(xì)胞進(jìn)行了表型和功能分析，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)增幅度最大的是表達(dá)溶菌標(biāo)志物（穿孔素1和顆粒酶B）和細(xì)胞因子IFNγ的CD8陽性T細(xì)胞，這種細(xì)胞表型特征類似于效應(yīng)T細(xì)胞。
接種后，這種癌癥疫苗顯示出持續(xù)的免疫持久性。盡管一些患者在之后接受了化療——這可能會對免疫系統(tǒng)造成損傷，但經(jīng)疫苗誘導(dǎo)擴(kuò)增的T細(xì)胞仍保持著功能。這些T細(xì)胞可持續(xù)產(chǎn)生IFNγ，并接種疫苗加強(qiáng)針后能再次進(jìn)行擴(kuò)增。此外，在手術(shù)后長達(dá)2年的時(shí)間里，這些T細(xì)胞仍舊持續(xù)存在，在全血T細(xì)胞中占比高達(dá)2.5%。
Autogenecevumeran與抗PD-L1抗體atezolizumab和化療聯(lián)用，顯著推遲接受手術(shù)切除胰腺癌患者的復(fù)發(fā)時(shí)間
在中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月時(shí)，對疫苗產(chǎn)生應(yīng)答受試者的中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）尚未達(dá)到！應(yīng)答者的中位無復(fù)發(fā)生存期顯著高于無應(yīng)答患者（13.4個(gè)月，P=0.003）。研究人員還發(fā)現(xiàn)，對atezolizumab的反應(yīng)、淋巴結(jié)陽性、切緣陽性、原發(fā)腫瘤大小、化療劑量數(shù)和腫瘤內(nèi)CD8陽性T細(xì)胞密度與受試者的疫苗反應(yīng)無關(guān)。應(yīng)答者和非應(yīng)答者在免疫力方面也具有可比性。試驗(yàn)中該疫苗所誘發(fā)的T細(xì)胞反應(yīng)與胰腺癌復(fù)發(fā)延遲相關(guān)，并且這一關(guān)聯(lián)并未受到受試者選擇、腫瘤內(nèi)T細(xì)胞頻率或外周T細(xì)胞頻率的影響。依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，研究人員認(rèn)為，輔助性atezolizumab治療聯(lián)合癌癥疫苗和后期的化療可以誘導(dǎo)廣泛的T細(xì)胞活性，延遲胰腺癌的復(fù)發(fā)。
安全性方面，接受autogenecevumeran治療的16名患者中，1名（6%）患者出現(xiàn)3級不良事件（發(fā)熱和高血壓），這16人均出現(xiàn)了1-2級不良事件。16名患者中有3名患者（19%）未接受全部9劑疫苗，原因是病情進(jìn)展、死亡或化療毒性。
胰腺癌在臨床上對檢查點(diǎn)抑制劑療法響應(yīng)不佳，其腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特性阻礙了T細(xì)胞的浸潤、激活和增殖。不僅如此，其突變率較低導(dǎo)致它們對癌癥疫苗所需的新抗原數(shù)量不足，種種因素疊加在一起，讓胰腺癌的免疫治療變得難上加難。本篇研究結(jié)果表明，盡管胰腺癌的突變率較低，但mRNA疫苗依舊可以誘導(dǎo)靶向這種癌癥新抗原的T細(xì)胞活性，證實(shí)了mRNA疫苗的強(qiáng)大免疫活性。本研究的樣本量有限，后續(xù)仍需進(jìn)行更大規(guī)模的多癌種研究來證明其適用范圍。但不可否認(rèn)的是，這些早期結(jié)果表明，mRNA疫苗有望成為包括胰腺癌在內(nèi)的多種免疫治療難治性癌癥的新治療選擇。
