藥物性肝病通常由藥物或其代謝產(chǎn)物直接損傷肝細(xì)胞、誘發(fā)免疫反應(yīng)、干擾膽汁排泄、誘發(fā)線粒體功能障礙、抑制肝細(xì)胞再生等原因引起。藥物性肝病的形成機(jī)制主要有藥物毒性作用、個(gè)體代謝差異、藥物相互作用、基礎(chǔ)肝病影響、遺傳易感性等。
1、藥物毒性作用
部分藥物本身或其代謝產(chǎn)物具有直接肝毒性，可破壞肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。常見肝毒性藥物包括對(duì)乙酰氨基酚、抗結(jié)核藥異煙肼、部分抗生素和化療藥物等。這類藥物在常規(guī)劑量下可能安全，但過量使用時(shí)會(huì)超出肝臟代謝能力，引發(fā)急性肝損傷。臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可進(jìn)展為肝衰竭。
2、個(gè)體代謝差異
肝臟藥物酶活性存在個(gè)體差異，部分人群代謝能力低下可能導(dǎo)致藥物蓄積中毒。CYP450酶系基因多態(tài)性會(huì)影響藥物代謝速率，如慢乙?；w質(zhì)者使用異煙肼時(shí)更易受損。老年人因肝血流量減少、兒童因酶系統(tǒng)未成熟，均屬于高風(fēng)險(xiǎn)人群。這類損傷通常具有劑量非依賴性特點(diǎn)，即使常規(guī)劑量也可能引發(fā)肝損傷。
3、藥物相互作用
多種藥物聯(lián)用可能競(jìng)爭(zhēng)代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，改變藥物動(dòng)力學(xué)特性。如利福平可誘導(dǎo)CYP3A4酶加速其他藥物代謝，導(dǎo)致毒性中間產(chǎn)物增加。某些中藥與西藥聯(lián)用可能抑制藥物代謝酶，延長(zhǎng)藥物半衰期。聯(lián)合用藥時(shí)需特別關(guān)注肝毒性疊加效應(yīng)，臨床常見于抗感染、抗癲癇等聯(lián)合治療方案。
4、基礎(chǔ)肝病影響
慢性肝病患者肝臟儲(chǔ)備功能下降，對(duì)藥物代謝能力顯著減弱。肝硬化患者門體分流會(huì)使藥物首過效應(yīng)降低，血藥濃度異常升高。脂肪肝患者肝細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激更敏感，更易發(fā)生藥物性損傷。這類患者使用肝毒性藥物時(shí)，需要調(diào)整劑量并加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)。
5、遺傳易感性
特定基因變異會(huì)增加藥物性肝病風(fēng)險(xiǎn)，如HLA-B*5701等位基因與阿巴卡韋超敏反應(yīng)相關(guān)。部分人群線粒體DNA突變會(huì)降低細(xì)胞能量代謝，增加對(duì)某些抗生素的敏感性。藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性檢測(cè)，有助于評(píng)估個(gè)體用藥安全性。
預(yù)防藥物性肝病需嚴(yán)格掌握用藥指征，避免不必要的聯(lián)合用藥。用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，出現(xiàn)異常及時(shí)停藥。既往有肝病史者選擇藥物時(shí)需評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)收益比，必要時(shí)調(diào)整劑量。日常注意觀察皮膚黃染、尿色加深等早期癥狀，避免飲酒加重肝臟負(fù)擔(dān)。使用已知肝毒性藥物時(shí)，可配合護(hù)肝藥物預(yù)防性治療，但所有用藥均需在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。
