林奇綜合征主要由遺傳性基因突變引起，屬于常染色體顯性遺傳病。該病與錯(cuò)配修復(fù)基因MMR基因的胚系突變直接相關(guān)，包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因的異常，導(dǎo)致DNA復(fù)制錯(cuò)誤無法被有效修復(fù)。
遺傳因素是核心病因。約70%-80%的林奇綜合征患者可檢測(cè)到明確的MMR基因突變，父母中若有一方攜帶突變基因，子女有50%的遺傳概率。這種基因缺陷會(huì)使細(xì)胞失去正常的DNA錯(cuò)配修復(fù)功能，進(jìn)而誘發(fā)腫瘤。
基因突變類型影響發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。MLH1和MSH2突變導(dǎo)致的林奇綜合征占多數(shù)，相關(guān)患者結(jié)直腸癌終身風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%-80%；MSH6和PMS2突變者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，但仍有顯著升高。不同突變基因還可能影響子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等其他惡性腫瘤的發(fā)生率。
甲基化沉默是少數(shù)患者的發(fā)病機(jī)制。約10%-15%的病例中，MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)發(fā)生異常甲基化，導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。這類情況通常無家族遺傳史，但臨床表現(xiàn)與經(jīng)典林奇綜合征相似。
微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是病理特征。MMR基因缺陷會(huì)導(dǎo)致微衛(wèi)星序列在復(fù)制過程中出現(xiàn)長(zhǎng)度改變，形成微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高M(jìn)SI-H狀態(tài)。這種分子特征可作為診斷標(biāo)志物，約90%的林奇綜合征相關(guān)腫瘤呈現(xiàn)MSI-H。
基因檢測(cè)是確診關(guān)鍵。對(duì)于疑似患者需進(jìn)行MMR基因測(cè)序和腫瘤組織MSI檢測(cè)。若發(fā)現(xiàn)致病性突變，建議直系親屬接受遺傳咨詢和基因檢測(cè)。早篩早診能顯著改善預(yù)后，攜帶者需從20-25歲開始定期接受腸鏡等腫瘤篩查。
