益適純 依折麥布片

依折麥布片

益適純 依折麥布片

本品主要成份為：依折麥布?；瘜W(xué)名稱：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-吖丁啶(氮雜環(huán)丁烷)酮分子式：C24H21F2NO3分子量：409.4

1.原發(fā)性高膽固醇血癥本品作為飲食控制以外的輔助治療,可單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制(他汀類)聯(lián)合應(yīng)用于治療原發(fā)性(雜合子家族性或非家族性)高膽固醇血癥，可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)。2.純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用，可作為其他降脂治療的輔助療法(如LDL-C血漿分離置換法)，或在其他降脂治療無(wú)效時(shí)用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。3.純合子谷甾醇血癥(或植物甾醇血癥)本品作為飲食控制以外的輔助治療，用于降低純合子家族性谷甾醇血癥患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

患者在接受本品治療的過(guò)程中，應(yīng)堅(jiān)持適當(dāng)?shù)牡椭嬍?。本品推薦劑量為每天一次,每次10mg，可單獨(dú)服用、或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用、或與非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用。本品可在一天之內(nèi)任何時(shí)間服用，可空腹或與食物同時(shí)服用。藥物在老年患者中的應(yīng)用：老年患者不需要調(diào)整劑量。藥物在兒童患者中的應(yīng)用：年齡大于等于10歲的兒童及青少年：不需要調(diào)整劑量。小于10歲兒童：不推薦應(yīng)用本品。藥物用于肝功能受損患者：輕度肝功能受損患者不需要調(diào)整劑量(Child-Pugh評(píng)分在5或6)(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】)。藥物用于腎功能受損患者：腎功能受損患者不需要調(diào)整劑量。與膽酸鰲合劑合用：應(yīng)在服用膽酸鰲合劑之前2小時(shí)以上或在服用之后4小時(shí)以上服用本品。

在為期112周的臨床研究中，患者每天單獨(dú)（n=2396）或與他汀類(n=11,308)或與非諾貝特(n=185)聯(lián)合應(yīng)用本品10mg，研究結(jié)果表明：患者普遍對(duì)本品耐受性良好，不良反應(yīng)輕微且呈一過(guò)性，其副作用的總體發(fā)生率與安慰劑相似，試驗(yàn)組由不良反應(yīng)導(dǎo)致的試驗(yàn)終止率與安慰劑組相當(dāng)。 在單獨(dú)應(yīng)用本品的患者（n=2396）中常見(jiàn)的（1 /100， 單獨(dú)應(yīng)用本品： 各類檢查： 不常見(jiàn)的：ALT和/或AST升高；血液CPK升高；-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶增加；肝功能檢測(cè)異常。 呼吸、胸部及縱隔障礙： 不常見(jiàn)的：咳嗽。 消化系統(tǒng)異常： 常見(jiàn)的：腹痛；腹瀉；腸胃氣脹。 不常見(jiàn)的：消化不良；胃食管返流；惡心。 肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常： 不常見(jiàn)的：關(guān)節(jié)疼痛；肌肉痙攣；頸部疼痛。 代謝和營(yíng)養(yǎng)方面異常： 不常見(jiàn)的：食欲不振。 血管異常： 不常見(jiàn)的：潮熱；高血壓。 全身性異常和用藥部位異常： 常見(jiàn)的：疲倦。 不常見(jiàn)的：胸部疼痛；全身疼痛。 與他汀類聯(lián)合應(yīng)用： 各類檢查： 常見(jiàn)的：ALT升高、AST升高。 神經(jīng)系統(tǒng)異常： 常見(jiàn)的：頭痛 不常見(jiàn)的：感覺(jué)異常 消化系統(tǒng)異常： 不常見(jiàn)的：口干；胃炎。 皮膚和皮下組織異常： 不常見(jiàn)的：瘙癢；皮疹；風(fēng)疹。 肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常： 常見(jiàn)的：肌痛。 不常見(jiàn)的：背痛；肌性肌無(wú)力；肢體疼痛。 全身性異常和用藥部位異常： 常見(jiàn)的：乏力；周圍性水腫。 本品與非諾貝特聯(lián)合用藥： 消化系統(tǒng)異常： 常見(jiàn)的：腹部疼痛。 在對(duì)混合高脂血癥患者進(jìn)行的多中心，雙盲，安慰劑對(duì)照的臨床研究中，625名患者治療達(dá)12周，576名患者再延續(xù)治療48周。聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和非諾貝特的耐受性良好。此項(xiàng)研究沒(méi)有設(shè)計(jì)對(duì)治療組間進(jìn)行罕見(jiàn)事件比較。在非諾貝特單獨(dú)使用及本品與非諾貝特聯(lián)合用藥時(shí)，血清轉(zhuǎn)氨酶有臨床顯著升高(持續(xù)的>正常值上限3倍)的發(fā)生率(95% 可信區(qū)間)分別為4.5%(1.9, 8.8) 和2.7%(1.2, 5.4) （根據(jù)治療情況調(diào)整）。相應(yīng)的膽囊切除發(fā)生率分別為0.6% (0.0, 3.1) 和1.7% (0.6, 4.0) （見(jiàn)注意事項(xiàng) ）。 該研究中依折麥布或非諾貝特單獨(dú)用藥或兩者聯(lián)合用藥的患者數(shù)量不足以評(píng)價(jià)膽囊疾病的風(fēng)險(xiǎn)，此項(xiàng)研究中，在各項(xiàng)治療組中均未出現(xiàn)CPK升高>正常值上限10倍的情況。 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)： 在本品單獨(dú)應(yīng)用的對(duì)照臨床研究中，本品（0.5%）與安慰劑(0.3%)造成的轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT和/或AST正常值上限3倍）發(fā)生率相近。在本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用研究中，聯(lián)合應(yīng)用本品與他汀類的患者中轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為1.3%，單獨(dú)應(yīng)用他汀類的患者中的發(fā)生率為0.4%。但這種轉(zhuǎn)氨酶升高并無(wú)臨床表現(xiàn)，且與膽汁郁積無(wú)關(guān)，且在中斷或繼續(xù)治療后均降到正常值。 單獨(dú)應(yīng)用本品或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用所造成的CPK的升高（正常值上限10倍）分別與服用安慰劑或單獨(dú)應(yīng)用他汀類相似。 本品上市后報(bào)告的不良反應(yīng) (忽略因果關(guān)系評(píng)價(jià))： 血液和淋巴系統(tǒng)的異常：血小板減少癥 神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭暈；感覺(jué)異常。 消化系統(tǒng)異常：胰腺炎；便秘。 皮膚和皮下系統(tǒng)異常：多形性紅斑。 肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常：肌痛；肌病/橫紋肌溶解癥（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。 全身性異常和用藥部位異常：無(wú)力。 免疫系統(tǒng)異常：超敏反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、皮疹和蕁麻疹。 肝臟系統(tǒng)異常：肝炎；膽結(jié)石；膽囊炎。 精神異常：抑郁。

肝酶作用：在益適純與他汀類聯(lián)合應(yīng)用的對(duì)照研究中，曾發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)性升高(≥正常值上限3倍)。因此，當(dāng)益適純與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，治療前應(yīng)進(jìn)行肝功能測(cè)定，同時(shí)參照他汀類的產(chǎn)品說(shuō)明書。 骨骼?。涸谂R床研究中，與對(duì)照組相比(安慰劑或單獨(dú)使用他汀類藥物)，未發(fā)現(xiàn)益適純引起肌病與橫紋肌溶解癥。而肌病與橫紋肌溶解癥是他汀類藥物和其它降脂藥物已知的不良反應(yīng)。益適純引起CPK大于正常值上限10倍的發(fā)生率為0.2％，安慰劑發(fā)生率為0.1％，益適純與他汀類藥物聯(lián)用發(fā)生率為0.1％，單獨(dú)使用他汀類藥物發(fā)生率為0.4％。益適純上市后，已報(bào)告了肌病與橫紋肌溶解癥的病例(肌病與橫紋肌溶解癥是否與藥物相關(guān)尚不明確)。大多數(shù)出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的病人服用益適純前正在服用他汀類藥物。但單獨(dú)使用益適純及益適純與已知增加橫紋肌溶解癥危險(xiǎn)性的相關(guān)藥物合用時(shí)，則很少報(bào)告橫紋肌溶解癥的病例。所有病人在開始益適純的治療時(shí)，應(yīng)被告知肌病發(fā)生的危險(xiǎn)性，并被告知要迅速報(bào)告任何不明原因的肌痛、觸痛或無(wú)力。如果患者被診斷為或疑似肌病時(shí)，應(yīng)立即停用益適純以及正在合用的任何一種他汀類藥物。出現(xiàn)以上的癥狀以及肌酸磷酸激酶(CPK)水平>10ULN時(shí)表明發(fā)生肌病。 肝功能不全：鑒于依折麥布長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)中度或重度肝功能不全患者的影響尚未明確，故不推薦此類患者應(yīng)用本品（見(jiàn)

臨床前研究表明本品無(wú)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450藥物代謝酶的作用。未發(fā)現(xiàn)本品與已知的可被細(xì)胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或轉(zhuǎn)N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。本品與氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕藥（乙炔雌二醇和左炔諾孕酮）、格列吡嗪、甲苯磺丁脲或咪達(dá)唑 侖等藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)本品影響上述藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。西咪替丁與本品聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，西咪替丁不影響本品的生物利用度。抗酸藥：同時(shí)服用抗酸藥可降低本品的吸收速度但并不影響其生物利用度。此吸收速率的降低無(wú)臨床意義。消膽胺：同時(shí)服用消膽胺可降低總依折麥布（依折麥布+依折麥布葡萄糖苷酸）平均AUC約55%。在消膽胺基礎(chǔ)上加用本品來(lái)增強(qiáng)降低LDL-C的作用時(shí)，其增強(qiáng)效果可能會(huì)因?yàn)樯鲜鱿嗷プ饔枚档?。環(huán)孢霉素：在一項(xiàng)研究中，8名經(jīng)過(guò)腎移植的患者其肌酐清除>50ml/min并在穩(wěn)定服用環(huán)孢霉素，單次服用10mg依折麥布后，總依折麥布的平均AUC值與另一研究中（n=17）健康人群相比增加了3.4倍（從2.3到7.9倍）。在另一研究中，一名腎移植患者嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除13.2ml/min/1.73m2）并接受多種藥物治療，包括環(huán)孢霉素，其總依折麥布暴露量與對(duì)照組相比增加了12倍。在對(duì)12個(gè)健康受試者進(jìn)行的二階段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，單劑量應(yīng)用100mg環(huán)孢霉素7天后，與單獨(dú)應(yīng)用環(huán)孢霉素相比，環(huán)孢霉素平均AUC值增加15%（范圍是-10%~+51%）。貝特類：本品與除非諾貝特外其他貝特類藥物聯(lián)合用藥的研究還未進(jìn)行。貝特類可增加膽汁中膽固醇的濃度，造成膽石癥發(fā)生。在狗的臨床前研究中，發(fā)現(xiàn)本品可增加膽汁中膽固醇的含量。在進(jìn)行相關(guān)研究前暫不推薦本品與除非諾貝特外的貝特類藥物聯(lián)用。非諾貝特：在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，本品與非諾貝特聯(lián)合用藥時(shí)，非諾貝特增加總依折麥布濃度約1.5倍。如果患者接受本品與非諾貝特聯(lián)合治療時(shí)懷疑出現(xiàn)膽結(jié)石，則需進(jìn)行膽囊檢查，并考慮選擇其他降脂治療。吉非羅齊：在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，本品與吉非羅齊聯(lián)合用藥時(shí),吉非羅齊增加總的依折麥布濃度約1.7倍。目前尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)。他汀類：本品與阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀聯(lián)用未見(jiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用。抗凝劑：在12個(gè)健康男性中的研究表明，本品（10mg/天）與華法令或氟茚二酮聯(lián)合給藥并未顯著影響華法令的生物利用度及凝血時(shí)間。本品上市后，在與華法令聯(lián)合使用的病人中，有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值增加的報(bào)告 。這些病人中大多數(shù)也正在接受其他藥物治療。

國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20171017

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