4月5日，默沙東（MSD）在投資者活動(dòng)中重點(diǎn)介紹了該公司在心血管疾病領(lǐng)域的研發(fā)布局和重點(diǎn)項(xiàng)目。該公司計(jì)劃在未來8年內(nèi)推出8種治療心血管疾病的藥物，預(yù)計(jì)將在2030年帶來100億美元的峰值收入。
許多業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，默沙東此舉是一項(xiàng)重要舉措，可以擺脫Keytruda(Keytruda)的主導(dǎo)地位。
1.面臨專利到期的拳頭產(chǎn)品
后繼乏力積極擴(kuò)大管線緩解
2月3日，默沙東公布2021年業(yè)績(jī)，全年醫(yī)藥業(yè)務(wù)收入427.54億美元，同比增長(zhǎng)17%。其中，拳頭產(chǎn)品Keytruda和宮頸癌疫苗Gasil/Gardasil9做出了巨大貢獻(xiàn)。去年，Keytruda的收入為171.86億美元，占總收入的40%。
Keytruda的生長(zhǎng)發(fā)育主要是由于非小細(xì)胞肺癌.三陰性乳腺癌.腎細(xì)胞癌.頭頸鱗狀癌.MSH-I等關(guān)鍵癌癥種類持續(xù)滲透并保持較大的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)在臨床用藥方面也開始向早期一線藥物轉(zhuǎn)移。預(yù)計(jì)2022年Keytruda收入將超過200億美元。
去年，HPV疫苗Gardasil/Gardasil9的收入為56.57億美元，占總收入的13%。在經(jīng)歷了供應(yīng)緊張和疫情影響后，Gardasil9在2021Q2開始迎來了報(bào)復(fù)性增長(zhǎng)，2021Q4的銷售收入在美國(guó)以外（包括中國(guó)）達(dá)到12.53億美元，同比增長(zhǎng)177%。
在總收入中，Keytruda和Gardasil/Gardasil9占據(jù)了一半以上的銷售額。2028年，Keytruda將面臨專利懸崖。此外，2021年，莫沙東一半以上面臨專利在10年內(nèi)到期的困境，其銷售額超過10億美元。
此外，其他內(nèi)部管道產(chǎn)品缺乏競(jìng)爭(zhēng)力，后續(xù)增長(zhǎng)難以為繼。默沙東正積極尋求下一個(gè)重量級(jí)管道，以緩解后繼疲軟的局面。
2021年9月，默沙東收購(gòu)了約110億美元的Acceleron，以強(qiáng)化心血管管道。這是默沙東歷史上第二大交易，第一大交易是收購(gòu)先寶靈寶雅，收購(gòu)-4111億美元，獲得K藥。
2.梳理默沙東心血管疾病領(lǐng)域的重點(diǎn)產(chǎn)品
降脂領(lǐng)域新星-口服PCSK9抑制劑。
LDL-C是心血管疾病發(fā)展的關(guān)鍵可改變風(fēng)險(xiǎn)因素之一，血液中高密度低脂蛋白膽固醇蛋白膽固醇(LDL-C)也被稱為壞膽固醇，可以改善患者嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。
枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9(PCSK9)是一種肝臟蛋白酶。研究表明，通過抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體(LDLR)的結(jié)合，可以阻止PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解，使LDLR再循環(huán)回肝細(xì)胞表面。LDLR可以清除血液中的低密度脂蛋白(LDL)，因此，LDLR數(shù)量的增加可以降低LDL-C水平，進(jìn)一步降低心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。
基于此原理，在臨床上已經(jīng)成功研發(fā)了多種PCSK9抑制劑，用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD).家族性高膽固醇血癥.以及減少心臟病發(fā)作的心血管疾病患者.中風(fēng)和心絞痛等需住院治療的疾病風(fēng)險(xiǎn)。
目前，PCSK9抑制劑多為單抗類藥物。MK-0616是一種針對(duì)PCSK9的口服抑制劑?？诜苿┰谑褂梅奖?、患者依從性等方面具有潛在的優(yōu)勢(shì)，而口服制劑則是一種針對(duì)PCSK9的口服抑制劑。
在IIB期臨床試驗(yàn)中，MK-0616可以將游離的PCSK9水平降低90%以上，在接受他汀類藥物治療的患者中，將LDL-C水平降低60%以上。
Sotatercept治療肺動(dòng)脈高壓潛在治療。
SotaterCept是一種潛在的first-fin-class肺動(dòng)脈高壓（PAH）療法，由默沙東收購(gòu)Acceleron公司獲得。它曾獲得FDA授予的罕見病藥物和突破性治療認(rèn)定。這是肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域獲得突破性治療認(rèn)定的第一種新藥。
肺動(dòng)脈高壓是一種進(jìn)行性加重的心肺血管疾病。由于TGF-β家庭成員中的骨質(zhì)發(fā)蛋白（BMP）是一種平衡狀態(tài)。
肺動(dòng)脈高壓患者增殖和抗增殖信號(hào)通路之間的不平衡是由肺血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中骨形態(tài)的蛋白受體I型(BMPR-II)-Smad1/5/8通路的不平衡引起的。最終導(dǎo)致血管和叢狀肌肉損傷的形成。
在二十世紀(jì)，肺動(dòng)脈高壓是一種惡性水平十分高的病癥，除開常規(guī)的強(qiáng)心.利尿.吸氧療法，醫(yī)生對(duì)開展性增高的肺動(dòng)脈壓力是無可奈何的，有肺動(dòng)脈高壓就是說生命進(jìn)入倒計(jì)時(shí)。經(jīng)調(diào)查，假如不醫(yī)治，在我國(guó)肺動(dòng)脈高壓病人的5年存活率僅有20.8%。特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病人存活時(shí)間較短，中位數(shù)存活時(shí)間僅有2.8年。因此，肺動(dòng)脈高壓常被人們稱作心血管疾病中的癌癥。
Sotaterspt是一種新型的融合蛋白，具有治療PAH的潛力。它可以與激活素和生長(zhǎng)分化因子相結(jié)合，恢復(fù)BMPR-II生長(zhǎng)促進(jìn)和生長(zhǎng)抑制信號(hào)通路之間的平衡，從而達(dá)到治療肺動(dòng)脈高壓的目的。這種藥物的亮點(diǎn)在于，它不是從疾病的常規(guī)癥狀開始，而是從疾病的機(jī)制開始治療。目前，藥物數(shù)據(jù)良好。與安慰劑相比，它在肺血管阻力下降方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。
MK-5475還有一種每日一次的吸入療法，用于默沙東的PAH產(chǎn)品組合。臨床前的概念試驗(yàn)表明，它可以有針對(duì)性地降低血管阻力和壓力，而這種藥物已經(jīng)進(jìn)入了研究的第/三階段。
此外，默沙東還指出了終末期腎病（ESRD）患者血栓的進(jìn)展。目前，MK-2060是唯一一種針對(duì)ESRD的雙FXI/FXI抑制劑。由于缺乏FXI（凝血因子XI）的患者可能提供更安全的抗凝藥物，因?yàn)樗麄儾粌H降低了缺血性中風(fēng)和主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，而且降低了出血的風(fēng)險(xiǎn)。
MK-2060可延長(zhǎng)部分凝血活酶的活化時(shí)間(APT)，但不影響凝血酶原時(shí)間(PT)。MK-2060的療效和安全性將在特定終末期腎病患者中進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。
3.巨大的市場(chǎng)需求和緩慢的研發(fā)。
是否值得重點(diǎn)開發(fā)心血管治療創(chuàng)新藥物？
心血管疾病(CVD)新藥的開發(fā)是目前世界上第一種大死亡疾病，占死亡因素的1/3，但近年來發(fā)展緩慢，研發(fā)進(jìn)入瓶頸期。
20世紀(jì)80年代，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥中，心血管新藥約占25%，腫瘤僅占10%。CVD藥物中的大多數(shù)重型炸彈藥物也誕生于這一時(shí)期，包括他汀類藥物，它們已成為降低膽固醇、防止動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)準(zhǔn)療法，從而實(shí)現(xiàn)了重型炸彈藥物——惠瑞的lipito(利普妥)。默克的Zoco(舒降之)和阿斯利康的cresto(Cresto)可以確定。
隨著這些藥物的專利到期，大量的仿制藥物進(jìn)入市場(chǎng)，使得更多的患者得到了更好的治療。在此基礎(chǔ)上，很難開發(fā)新的藥物以獲得額外的好處。在過去的10年里，新的心血管藥物占所有適應(yīng)癥的10%以下，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于新的腫瘤藥物，從2012年到2020年FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量來看。
這主要是由于新型心血管藥物開發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn)，除了病情本身的復(fù)雜性外，監(jiān)管部門的態(tài)度也與當(dāng)前發(fā)展迅速的腫瘤治療不同，難以通過替代終點(diǎn)證明臨床效益，安全性要求也很高。它的藥物研究通常需要招募數(shù)千名患者，并且需要幾年時(shí)間才能完成，然后提交審批。此外，心血管系統(tǒng)龐大的患者群體也使治療指南更加保守，大多數(shù)患者和支付系統(tǒng)可能無法承受新藥的價(jià)格。心血管系統(tǒng)患者對(duì)新藥的接受程度不如腫瘤患者高，治療指南也更加保守。因此，投資者對(duì)其相當(dāng)謹(jǐn)慎，風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)在心血管系統(tǒng)領(lǐng)域的缺位，直接導(dǎo)致該領(lǐng)域藥物的研發(fā)相對(duì)落后。
然而，挑戰(zhàn)和機(jī)遇并存。雖然新藥研發(fā)有很多困難，但目前CVD市場(chǎng)的新藥研發(fā)似乎正在進(jìn)入一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)——越來越多的生物技術(shù)公司開始涉足心血管治療領(lǐng)域的新藥研發(fā)，這給心血管領(lǐng)域帶來了新鮮血液，主要是化學(xué)藥物治療，并向大多數(shù)研發(fā)人員發(fā)出信號(hào)，這表明心血管治療藥物的重點(diǎn)正在轉(zhuǎn)移。
此外，老年人群體的逐年擴(kuò)張也對(duì)當(dāng)代醫(yī)學(xué)提出了新的要求和挑戰(zhàn)，以心血管疾病為首的老年病患者的規(guī)模正在繼續(xù)上升。因此，治療心血管疾病的新藥在全球市場(chǎng)上非?？捎^。目前，在許多心血管細(xì)分領(lǐng)域，新藥的研發(fā)尚未深入，默沙東也必須看到這種紅利，提前花費(fèi)大量的金錢布局。
相信在巨大的市場(chǎng)刺激下，心血管創(chuàng)新藥物迎來了自身的新機(jī)遇。
